八年后室点密可汗的子孙，射匮可汗东山再起，这才重新占有天山南北，以及葱岭东西的广袤西域土地。
西突厥汗国的射匮可汗在位八年去世（610年—617年），其弟“统叶护可汗”继位，他进一步加强对各部和属国的控制，北并铁勒，西拒波斯，南接罽宾，控弦数十万霸有西域，使得西突厥汗国的国力达到鼎盛。
结果雄才大略的统叶护可汗却不懂得安抚部众，各部对他心怀怨恨纷纷背叛，统叶护可汗被其叔父莫贺咄所杀，莫贺咄自立为可汗。
统叶护可汗在位十几年，中原王朝早已发生天翻地覆的变化，李唐取代杨隋成为天下之主，就连东突厥汗国都被唐军给消灭掉，而后在贞观十九年（645年）灭亡漠北草原的薛延陀。
莫贺咄可汗谋朝篡位并未得到西突厥汗国所有部落的承认，一部分实力派拥立统叶护可汗的儿子肆叶护为可汗，西突厥汗国一分为二。
肆叶护可汗代表西突厥汗国的正统，在取得各部支持上更胜一筹，最终得以在这场争斗中胜出，重新统一西突厥汗国。
没想到肆叶护可汗是个十分多疑的人，他忌惮统一战争的大功臣阿史那泥孰，意欲除之而后快。
肆叶护可汗迫害功臣不得人心，他被属下部落推翻，共同拥立阿史那泥孰为西突厥汗国的新可汗，亦称“咄陆可汗”，这也是唐朝册封西突厥可汗之始。
咄陆可汗死后其弟“同娥设”继位，亦称“沙钵罗咥利失可汗”。
沙钵罗咥利失可汗在位时期，他对西突厥汗国进行改革，在室点密可汗时期形成的十姓部落得到重视。
沙钵罗咥利失可汗各命一人分别统领十姓部落，号为十设，每个部落首领各赐一箭，故称十箭，又把十箭部落分为左右两厢，每厢各领五个部落。
左厢为五咄陆部，分别为处木昆、胡禄屋、摄舍提、突骑施、鼠尼施五部。
右厢为五弩失毕部，分别为阿悉结阙、阿悉结泥熟、哥舒阙、哥舒处半、拔塞干五部。
五咄陆与五弩失毕以碎叶川（楚河）为界。
楚河东北为五咄陆部，楚河西南为五弩失毕部。
沙钵罗咥利失可汗这一改革反而造成西突厥汗国的裂痕变大，最后他仅得到五弩失毕和东部属部的支持，五咄陆部则是另立“欲谷设”为可汗，亦称“乙毗咄陆可汗”。
西突厥汗国再次一分为二，两位西突厥可汗分别领有十姓部落的左右两厢。
这个时候五咄陆部和五弩失毕部的边界，已从碎叶水移到伊列河（伊犁河），沙钵罗咥利失可汗和乙毗咄陆可汗以伊犁河为界。
乙毗咄陆可汗领有伊犁河以北，建庭于乌镞曷山（今塔尔巴哈台山）以西，号为北庭。
沙钵罗咥利失可汗领有伊犁河以南，建庭于碎叶川（楚河）以北，号为南庭。
沙钵罗咥利失可汗死后，其弟“乙毗沙钵罗叶护可汗”继位。
“乙毗沙钵罗叶护可汗”与“乙毗咄陆可汗”常年征战不休，恰逢此时大唐有西扩之志，西突厥汗国的内战为大唐提供可乘之机，唐太宗李世民采取支持其中一方的政策介入到西突厥汗国的纷争。
乙毗咄陆可汗得到大唐的支持。
在唐朝的支持下，乙毗咄陆可汗变得强大起来，不仅得到西域各国的归附，还一举击败乙毗沙钵罗叶护可汗，再度统一西突厥汗国。
重振西突厥汗国的乙毗咄陆可汗野心变得更大起来，甚至觊觎大唐的西部边境，数次派兵进攻伊州和西州，开始与唐朝走向对立面。
同时乙毗咄陆可汗在国内也引起不满，其属部请求唐朝册封另立可汗。
大唐册封莫贺咄之子为西突厥汗国的可汗，亦称“乙毗射匮可汗”。
西突厥汗国继续走向分裂。
乙毗射匮可汗在唐朝的支持下，统领五弩失毕部在白水城（今哈萨克斯坦奇姆肯特）击败乙毗咄陆可汗，进而拥有西突厥汗国的大部分土地。
乙毗咄陆可汗则是逃至吐火罗地区。
为了巩固西突厥汗国，乙毗射匮可汗决定向大唐求婚联姻，唐太宗李世民伺机向他索要龟兹、于阗、疏勒、朱俱波、葱岭等五国为聘礼，这下遭到乙毗射匮可汗的拒绝。
唐太宗李世民以此为借口，他准备趁着乙毗射匮可汗立足未稳发兵西域，册封乙毗咄陆可汗的骁勇部将，阿史那贺鲁为泥伏沙钵罗叶护，派他去招抚尚未完全服从的西突厥部众，与唐军联手攻击乙毗射匮可汗。
因为有阿史那贺鲁作为向导，唐军顺利征服西突厥汗国大部分领土，为此大唐加封阿史那贺鲁为瑶池都督，暂对西突厥汗国实行羁縻治理。
这年唐太宗李世民去世。
阿史那贺鲁趁唐朝帝位替换之机，欲重振西突厥汗国，他在永徽二年（651年）自称西突厥汗国“沙钵罗可汗”，与大唐分庭抗礼，并且入侵庭州杀掠几千人而去。
唐高宗李治诏令左武卫大将军梁建方、右骁卫大将军契苾何力为弓月道行军总管，右骁卫将军高德逸、右武卫将军萨孤吴仁为副总管，拨调府兵三万，以及回纥五万骑兵讨伐西突厥汗国，降服西突厥汗国天山东部的处月部和处密部。
显庆元年（656年），唐高宗李治派遣程知节、苏定方等人率军二次征讨西突厥汗国，击败西突厥汗国的属部葛逻禄，以及突骑施和鼠尼施等部，取得一系列的胜利，但因各级将领没能协调，而错失最终取胜的良机。
显庆二年（657年），唐高宗李治诏令苏定方为伊丽道行军大总管，第三次征讨西突厥汗国。
此战唐军兵分两路，苏定方率军走北道，从金山（阿尔泰山）以北跨过大山，在曳咥河（额尔齐斯河）畔大败阿史那贺鲁的主力军，接着向西南而下。
蕃将阿史那步真率军走南道，沿着天山北麓一路向西与苏定方会师，在双河（今新疆博尔塔拉一带）击败阿史那贺鲁。
阿史那贺鲁溃逃至石国（塔什干），他被当地城主擒住交给唐军。
西突厥汗国正式灭亡。